乙肝病毒携带者突发双下肢浮肿，尿蛋白（+）——警惕乙肝病毒相关性肾炎

导读

感染乙肝病毒后，病毒在人体持续复制，同时机体会产生相应的抗体，乙肝病毒抗原和相应的抗体结合，会产生大量的免疫复合沉积物。沉积物在血液循环中流动，这些沉积物通过血液进入肾脏然后吸附在肾小球和/或肾小管上，堆积在肾小球或肾小管，最终引起肾脏病变，称为乙型肝炎病毒相关性肾炎。

病例探案

患者，男，25 岁，因无明显诱因出现眼睑及双下肢浮肿3天就诊。入院时全身高度水肿，纳差，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿，无咳嗽、咳痰、咳血；无关节痛，24 h尿量约1000 ml。既往有乙肝病史。

入院查体：T 36.7℃，P 74次/min，R 18次/min，BP 125/80 mmHg，发育正常，营养中等，双眼睑及颜面部轻度浮肿，双侧扁桃体不大，心肺未见明显异常，腹部膨隆，移动性浊音（+），双下肢重度指压凹陷性水肿。

实验室检查：血红蛋白 121 g/L，谷丙转氨酶 12.1 U/L，谷草转氨酶 19.6 U/L，总蛋白 34.0 g/L，白蛋白14.5 g/L，球蛋白（GLO）19.5 g/L，尿素氮（BUN）9.0mmol/L，血肌酐 70.4 μmol/L，血糖5.0 mmol/L，总胆固醇12.6 mmol/L，甘油三酯 6.3 mmol/L，补体C3 8.4g/dl，HBsAg（+），HBeAg（+），抗-HBc（+），HBV-DNA 定量5.42×102，尿蛋白（+++），尿潜血（-），ANA（-），尿蛋白定量3.3g/24h。胸部X 线示右侧中量胸腔积液。肾脏B 超未见异常。心电图正常。患者拒绝肾穿刺活检。入院诊断：肾病综合征，乙型肝炎。

给予依那普利10 mg，口服，bid，低分子肝素钙5000 IU，皮下注射，qd，间断输注白蛋白，阿德福韦酯胶囊10 mg/d等治疗。30 d后复查尿蛋白（+++），24 h尿蛋白定量3.0g/24h，白蛋白17 g/L，HBV-DNA 定量4.20×103，浮肿间断存在。在与家属说明病情后，在上述治疗基础上增加：甲泼尼龙30 mg，静脉滴注，qd，甘草酸二铵100 mg，静脉滴注，qd。隔15 d后复查HBV-DNA定量2.20×102，谷丙转氨酶30 g/L，尿蛋白（++），尿蛋白定量2.1g/24h。安排患者出院，激素方案调整为口服甲泼尼龙40 mg，qd。继续门诊随访。

2个月后复查尿常规：尿蛋白（-），血白蛋白42 g/L，血总蛋白65 g/L，谷丙转氨酶35 g/L，HBVDNA定量1.56×102，激素、阿德福韦酯按照常规用法使用，并随诊减量。随访6 个月尿常规始终阴性。HBV-DNA 定量始终在正常范围。

乙型肝炎病毒相关性肾炎

乙型肝炎病毒相关性肾炎是HBV直接或间接诱发的肾小球肾炎，并经血清免疫学及肾活检免疫荧光所证实，并除外肝，肾两种疾病无关同时存在及系统性红斑狼疮等其他病因引起肝肾病变的一种疾病，男性占优势。

1. 发病机制

HBV相关性肾炎的发病机制目前还不十分清楚，可能的机制有：

• 循环免疫复合物沉积：在HBV带毒状态及慢性肝炎时，持续HBV抗原血症，可形成HBV抗原-抗体循环免疫复合物，而沉积于肾小球毛细血管袢，进而激活补体，造成免疫损伤。

• 上皮下原位免疫复合物形成：在HBV的3种抗原成分（HBsAg、HBcAg和HBeAg，均带负电荷）中，HBeAg的分子量较小，可能穿过基底膜与植入在上皮下的带正电荷的抗HBeAg抗体结合，形成上皮下免疫复合物。在慢性HBV携带状态下，循环中持续存在的抗原或抗体有利于原位免疫复合物的形成。

• 自体免疫损伤：在慢性HBV感染患者体内常可检出多种自身抗体，包括抗DNA抗体，抗细胞骨架成分抗体，抗平滑肌抗体和抗肝细胞膜抗体，同时，发现HBV相关性肾炎患者常有血清C3下降，循环免疫复合物增多等免疫学异常表现，在某些方面与狼疮肾炎十分相似，而狼疮患者肾组织中查出了很高的HBV抗原阳性率，提示HBV也有可能通过自身免疫造成肾炎。

• 病毒直接感染肾脏组织。其临床表现为蛋白尿、血尿或肾病综合征，典型病理改变为膜性肾病，其次为系膜毛细血管性肾炎、系膜增生性肾炎、局灶节段硬化性肾炎，毛细血管内增生性肾炎偶见。光镜下除了弥漫性肾小球基膜增厚及钉突形成外，增厚的基膜常呈链环状，伴较明显的系膜增生；免疫荧光检查除见IgG及C3呈颗粒样沉积外，也常有IgM、IgA及C1q沉积，沉积部位除毛细血管壁外，也常见系膜区。电镜检查可见大块电子致密物在上皮下、基膜内、内皮下及系膜区沉积。免疫组化法检测可见HBeAg和（或）HBsAg呈颗粒状沿肾小球毛细血管袢沉积。

2. HBV-GN的诊断标准：肾小球中查见抗原沉积

国际上目前对HBV-GN尚无统一诊断标准，我国仍主要参照1989年北京座谈会的标准进行诊断：

①血清HBV抗原阳性；

②患肾小球肾炎，狼疮肾炎等继发性肾小球疾病除外；

③肾组织切片中找到HBV或其抗原沉积。

其中③为诊断的必备条件。

若血清HBV抗原阳性、肾组织中HBV抗原阴性，一般不作HBV-GN的诊断，但建议重新染色以排除肾组织切片上HBV抗原结合位点被饱和的假阴性情况；而当血清HBV标志物阴性，肾组织HBV标志物阳性，目前认为只要②③确定，肾脏病理表现为膜性肾病或膜增殖性肾炎，HBV-GN诊断仍可成立，此观点仍有争议。

儿童HBV-GN的诊断较上述标准略有不同：

①血清HBV标志物阳性。多数为HBsAg、HBeAg 和HBcAb同时阳性；

②所患肾炎（其他肾小球疾病除外）多表现为肾病综合征；

③肾小球中有1种或多种HBV抗原沉积，多为HBsAg、HBcAg 或HBeAg；

④肾脏病理示绝大多数为膜性肾炎，少数为膜增生性肾炎和系膜增生性肾炎。

具备上述①②③或①②④（为膜性肾病）即可确诊；个别患者具备②③，血清HBV标志物阴性也可诊断。

3. 管理HBV-GN的基石：抗病毒药物+对症支持治疗

治疗HBV-GN的关键是清除HBV，不论是机体的自然清除功能，还是抗病毒治疗的有效应答，均能改善与之相关的肾脏疾病的症状。抗病毒、降低蛋白尿、防治复发及出现严重蛋白尿、保护肾功能、延缓病情进展是其主要治疗原则。

抗病毒药物主要包括核苷(酸)类似物（NAs）、干扰素（IFN）。激素及免疫抑制剂也有一定作用，但其使用目前仍存在很大的争议，一般仅用于肾脏损害较轻或无明显HBVDNA复制的患者。但目前的治疗方法都不能够清除HBV，其主要原因是共价闭合环状DNA（cccDNA）稳定且持久地存在于受感染细胞的细胞核中。

• 核苷（酸）类似物  

NAs是抗HBV的首选治疗方案，其不但可以直接抑制HBV的复制，且起效较快。推荐HBV-GN患者使用的NAs主要包括恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦。NAs通过抑制HBVDNA聚合酶从而终止DNA链合成，抑制病毒复制。NAs不但可以降低尿蛋白水平，还能提升血清白蛋白，缓解临床上出现的一系列肾功能损害的症状。

NAs物抗病毒能力很强，且服用方便、耐受性好。但长期服用易发生耐药性，严重的还会出现肾毒性，加重HBV-GN的症状，需要根据病情调整剂量或联合用药。

• 干扰素

除了NAs，IFN也是抗病毒的主要药物。其作为一种细胞因子，能够诱导抗病毒机制，从而清除被感染细胞中的病毒。IFN还具有免疫调节和抗肿瘤作用，在治疗慢性乙型肝炎时，其HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率均高于未应用IFN的患者。

目前最常用的IFN为聚乙二醇干扰素，不但有较好的病毒学应答，还具有较强的抗耐药性，国际指南将其列为一线抗病毒药物，且半衰期相对较长，不需要频繁给药，目前也被认为是有望提高功能性治愈率，达到理想治疗终点的主要药物。

• 糖皮质激素

糖皮质激素抗炎、抗病毒和免疫抑制作用相对较强，能够通过多种途径抑制T、B淋巴细胞免疫功能，进而阻断HBV-GN的免疫相关致病机制。但临床用激素治疗本病仍存在争议。有研究表明，糖皮质激素可能会导致HBV病毒复制活跃，从而加重病情。若大剂量应用，还有可能导致骨坏死、感染加重等严重并发症。

在应用糖皮质激素治疗时，主张即便治疗有效，疗程也不宜太长（不宜多于8 周），小剂量使用（如泼尼松 0.5 mg/kg/d），密切监测HBV复制指标及肝功能变化。

• 免疫抑制剂

HBV-GN属免疫介导的肾小球肾炎，也可应用如来氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂的应用具有局限性，且应始终与抗病毒治疗联用。当患者体内的HBV复制活跃或患者处于肝炎活动期，即肝功能出现异常，应积极抗病毒、保肝治疗，不宜应用免疫抑制剂。若患者虽存在体内HBV复制，但肝功能无异常，且病理改变为较轻的膜增生性肾小球肾炎或膜性肾病，在抗病毒及密切监测肝功能变化的情况下，可考虑慎用免疫抑制剂。若患者体内HBV无复制且肝功能正常，可应用免疫抑制剂治疗，仍需监测HBV复制情况及肝功能。

• 对症支持治疗

水肿明显时应利尿，给予各种口服利尿剂，严重水肿时可静脉应用呋塞米1~2mg/kg/次。有高血压时应予硝苯地平0.25~0.5mg/kg/次，3~4次/天或血管紧张素转换酶抑制剂类药物口服治疗，如卡托普利1~2mg/kg/d，2~3次/天。

4. HBV-GN的预后如何？

如患者有乙型肝炎活动，肾损害可伴随HBV血症持续数年，部分患者的肾损害在数月或数年内加重，最终导致慢性肾衰竭，需要血液透析甚至肾移植治疗。一部分患者可有持续性蛋白尿而无进行性肾损害，蛋白尿严重时可致肾病综合征，相反蛋白尿也可以一定程度减轻及临床静止数年，1/3的患者有进行性氮质血症，最终导致肾衰，需要行透析维持肾功能。

然而，大部分新生儿及儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎临床预后良好，仅10%有进行性氮质血症和肾衰，儿童患者肾损可自发消退，伴随着肝病活动终止及肾损消退，蛋白尿消失。

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