抗结核药物引起药物超敏反应综合征病例分析

药 物 超 敏 反 应 综 合 征 ( drug induced hypersensitivity syndrome， DIHS) 又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应( drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms， DＲESS) ， 是一种少见且致命的药物不良反应， 其特征是潜伏期较长， 伴皮疹、血液系统异常和内脏损害 。本病的确切发病率不详， 致死率可达 10% 。DIHS 临床表现复杂多样， 与某些疾病和普通药疹难以鉴别， 容易误诊误治。抗结核药物所致 DIHS 临床比较少见 ， 其相关病例的诊治经验具有重要参考价值。

病例简介

患者， 女， 28 岁， 既往体健， 无家族遗传病史， 父母体健。本次入院 2 个月前无明显诱因出现咯血 2 次( 少量鲜红色血凝块) ， 于外院就诊， 给予盐酸左氧氟沙星注射液治疗， 辅查 γ-干扰素阳性。2020 年 4 月 19日转至传染病医院就诊， 予异烟肼片( 0.3 g， po， qd) 、利福平胶囊( 0.45 g， po， qd) 、盐酸乙胺丁醇片( 0.75 g，po， qd) 、吡嗪酰胺片( 0．75 g， po， qd) 诊断性抗结核治疗( 此次就诊辅查肝功能正常) 。1 周后于传染病医院复查肝功能异常， 停用所有药物 20 余天。患者肝功能恢复后， 调整给药方案予异烟肼片( 0.3 g， po， qd) 、利福喷 丁 胶 囊 ( 0.45 g， po， biw ) 、盐 酸 乙 胺 丁 醇 片( 0.75 g， po， qd) 、注射用链霉素( 0.75 g， im， qd) 治疗，期间未出现发热、皮疹等不适。使用该治疗方案 3 周左右患者自诉于注射链霉素 2 h 后出现畏寒、发热( 一般13: 00 ～ 14: 00 出现发热) ， 最高体温 39.5 ℃ ， 持续至22: 00 ～ 24: 00 自行缓解。患者因发热 3 d 于外院就诊。辅助检查: 白细胞计数( WBC) : 3.0×109·L－1， 中性粒细胞计数( NEUT) : 2.27×109·L－1， 淋巴细胞计数( LYMPH ) : 0. 27 × 109 · L－1， C 反 应 蛋 白 ( CＲP ) :10 mg·L－1， 给予连花清瘟胶囊、地榆升白片治疗， 1 d后患 者 全 身 出 现 皮 疹， 仍有发热。辅助检查: WBC 2.87×109 ·L－1， NEUT 2.24 × 109 ·L－1， LYMPH 0.2 ×109·L－1。随即停用连花清温胶囊、地榆升白片， 改用利可君片。患 者 自 述 仍 有 发 热、皮疹， 最高温度约39.0 ℃。外院治疗期间一直未停用抗结核药物。为求进一步诊疗， 2020 年 6 月 10 日收入四川省人民医院呼吸与危重症科。

患者 此 次 入 院 体 格 检 查: 体 温 36.8 ℃， 脉 搏88 次·min－1， 呼 吸 20 次 · min－1， 血 压 99/67 mmHg( 1 mmHg = 0． 133 kPa) ， 身高 157 cm， 体质量 45 kg，BMI18.25 kg·( m2) －1。神志清楚， 体检配合， 口唇无发绀， 扁桃体无肿大。双肺呼吸音清， 未闻及湿啰音、胸膜摩擦音， 心率 88 次·min－1， 心律齐， 未闻及杂音， 双下肢无水肿， 全身未见皮疹。

辅助检 查 WBC 1.690 × 109 · L－1， NEUT 2. 24 ×109·L－1， LYMPH 0.299×109·L－1， 嗜酸粒细胞数( EO)0.064×109·L－1， CＲP36.72 mg·L－1， 估算肾小球率过滤( eGFＲ) 127.13 mL·min－1， 天冬氨酸氨基转移酶( AST)
82 U·L－1， 丙氨酸氨基转移酶( ALT) 112 U·L－1， 碱性磷 酸 酶 ( ALP ) 188 U · L－1， 总 胆 红 素 ( T-BiL )21.4 μmol·L－1， 直接胆红素( D-BiL) 14.9 μmol·L－1， 间接胆 红 素 ( I-BiL) 6.5 μmol · L－1， 降 钙 素 原 ( PCT)2.04 ng·mL－1。

入院诊断: 发热待查; 原发性肺结核; 药物性肝损伤。

入院用药方案: 利福喷丁胶囊( 四川明欣药业有限责任公司; 批号: 19120342) 0．45 g， po， biw; 异烟肼片( 宜昌人福药业有限责任公司; 批号: 81D06011) 0．3 g，po， qd; 盐酸乙胺丁 醇 胶 囊 ( 沈 阳 红 旗 制 药; 批 号:1910031) 0．75 g， po， qd; 注射用硫酸链霉素( 山东鲁抗医药股份有限公司; 批号: 3061190901) 0．75 g， im， qd;复方二氯醋酸二异丙胺注射液 80 mg， 静脉滴注， qd( 以上药物医嘱执行时间 15: 47) 。约 19: 00 患者全身出现 散 在 麻 疹 样 皮 疹 并 伴 有 瘙 痒， 体 温 升 高 至39．5 ℃ ， 医生考虑链霉素过敏可能性大， 立即停用链霉素， 加用二线抗结核药物盐酸左氧氟沙星注射液
( 扬子江药业集 团 江 苏 紫 龙 药 业 有 限 公 司， 批号:20101391) 500 mg， 静脉滴注， qd。2020 年 6 月 12 日
患者过敏症状未缓解， 加用枸地氯雷他定片 10 mg，po， qd; 依巴斯汀片 10 mg， po， qn; 复方甘草酸苷注射
液 60 mg， 静脉滴注， qd 抗炎抗过敏治疗， 用药后皮疹逐渐消退， 体温下降， 最高体温 37．4 ℃。2020 年 6 月
15 日患者再次发热， 最高体温 39．0 ℃。体检: 右颈中部及左颈根部扪及直径约 0．8 cm 大小淋巴结， 质软。
双上肢、腹部、背部新发散在皮疹， 压之褪色， 伴有瘙痒。考虑感染合并药物过敏， 于是停用利福喷丁胶囊、
异烟肼片、盐酸乙胺丁醇胶囊、盐酸左氧氟沙星注射液， 加用注射用头孢哌酮他唑巴坦 2．25 g， 静脉滴注，
bid， 抗感染治疗， 其余药物治疗方案维持不变。2020年 6 月 16 日患者反复高热， 最高体温 40．0 ℃ ， 颜面部
水肿， 皮疹蔓延至全身， 肘窝为甚， 伴有瘙痒， 嘴角出现疱疹。考虑病毒感染引起高热， 当日行人类疱疹病毒-
4( EBV) 筛查， 结果为阴性。使用赖氨匹林 0．9 g， im， st退热。2020 年 6 月 17 日患者症状无明显变化， 依然
反复高热， 最高体温 39．7 ℃ ， 全身皮疹未改善。辅助检查: 骨髓涂片及流式无特殊。头颅、全腹 CT 平扫未
见异常， 胸部 CT 显示右肺下叶前基底段见数个纤维硬结灶。浅表淋巴结彩超提示腹股沟、左锁骨上、腋下
见肿大淋巴结， 大小平均约 10 mm×6 mm( 胸部 CT 见图 1; 血常规、肝功能见表 1) 。因患者高热不退， 再次使用赖氨匹林 0．9 g， im， st 退热。

2020 年 6 月 17 日为明确患者发热原因及下一步治疗方案， 进行全科病例讨论。与病毒感染相关疾病( 如传染性单核细胞增多症、麻疹、川崎病) ， 其他类型药疹( 剥脱性皮炎、SJS /TEN、急性泛发性发疹性脓疱型药疹等) 和淋巴瘤相关疾病( 如血管免疫母细胞淋巴结病、淋巴瘤性红皮病、药物性假性淋巴瘤) 均可表现为发热、皮疹、多处淋巴结肿大、内脏受损等临床症状［2-3］ ， 需鉴别诊断临床药师用药建议: 患者使用抗结核药物之后才出现发热、皮疹、血液系统异常、多处淋巴结增生等症状， 考虑抗结核药物引起迟发性变态反应可能性大， 除停用利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星外， 建议停用头孢哌酮他唑巴坦， 药物治疗方案应尽量精炼。

激素治疗会促进结核分枝杆菌播散， 暂不使用， 如症状持续加重可考虑使用激素。继续寻找血液系统、风湿免疫系统相关疾病证据。主管医师采纳药师建议， 仅保留氯雷他定片、多巴斯汀片、复方甘草酸苷注射液、复方二氯醋酸二异丙胺注射液进行抗过敏、保肝治疗。

2020 年 6 月 19 日患者体温有所下降， 最高体温38．2 ℃ ， 皮疹、面部水肿有所好转。2020 年 6 月 23 日患者精神状态较好， 无发热， 全身未见皮疹， 当日出院。嘱患者每周行血常规、肝肾功能检查， 半月后复查胸部CT

出院后随访， 患者未再出现发热、皮疹、咯血症状，监测血常规、肝功能未见异常。患者于 2020 年 7 月21 日于传染病医院行抗结核药物激发试验， 证实对异烟肼和乙胺丁醇过敏。